Su primer trabajo publicado, ‘Lieder bei dem Klavier zu singen’ o ‘Canciones para cantar al piano’ , aparecen en Regensburg en 1786.
No muy cómodo y pensando en regresar a su Baviera natal, sus pasos se dirigieron hacia Venecia.
Durante este período Mayr fue animado por Niccolò Piccinni y Peter Winter para comenzar a componer obras teatrales.
Su próxima ópera, ‘La Lodoiska’, también realizada en La Fenice (1796), fue lo suficientemente exitosa como para hacerle ganar una reputación inmediata como uno de los mejores compositores italianos, una posición reforzada por la popularidad posterior de su primera ópera buffa, ‘Un pazzo ne fa cento’ (1796), que realizó 17 veces en Viena durante el próximo año.
Los éxitos tempranos de Mayr en Venecia establecieron una relación fructífera con esa ciudad que debía durar toda su carrera.
De hecho, sus primeras 17 óperas fueron originalmente escritas para los teatros en Venecia, al igual que otras 14 en años posteriores.
Su influencia se extendió más lentamente y menos decisivamente al sur de Italia.
Mayr fue una fuerza activa en la comunidad de Bérgamo, donde llegó en 1802, ayudando a fundar varias instituciones cívicas y culturales importantes.
Otros alumnos exitosos de la escuela incluyeron a Marco Bonesi, Antonio Dolci y Giovanni Battista Rubini.
En 1823 fue elegido presidente del Ateneo di Scienze, Lettere, ed Arti, cargo que ocuparía durante diez años.
Su declamación exigente del texto en los diálogos (sobre todo en recitativos) y el tratamiento de las texturas orquestales y vocales para producir cambios dinámicos afilados a menudo se combinan para crear efectos músico-dramáticas de notable intensidad por su tiempo.
Mayr fue también sirvió como puente entre los siglos XVIII y XIX por su tratamiento de la forma en sus óperas serias.
Mayr escribió más de 60 cantatas para uno o varios solistas, coro y orquesta.