[cita requerida] En 1999 fundó el partido Compromiso Ciudadano, movimiento mediante el cual buscaba llegar a la Alcaldía de Medellín, tal como sucedió en 2003, cuando fue elegido como alcalde de la ciudad.

En sus cuatro años como mandatario dirigió una gran transformación de la ciudad, labor por la que obtuvo diferentes reconocimientos nacionales e internacionales.

Su plan de desarrollo “Antioquia la Más Educada” (2012-2015), fue premiado el mejor del país, y gracias a su ejecución, obtuvo el reconocimiento de mejor Gobernador otorgado por la Fundación Colombia Líder.

Es hijo de Raúl Fajardo Moreno, reconocido arquitecto antioqueño quién diseñó el edificio Coltejer y María Elena Valderrama.

En sus cuatro años como mandatario dirigió una transformación importante de la ciudad, labor por la que obtuvo diferentes reconocimientos nacionales e internacionales.

Fue elegido alcalde de Medellín para el periodo 2004-2007; cargo al que había aspirado sin éxito anteriormente.

Al mismo tiempo le expresó a la embajada estadounidense que mantenía relaciones amables con el expresidente Álvaro Uribe como con todos los políticos del país, pero que era demasiado independiente y no coincidía con los puntos de vista de Uribe para hacer alianzas con él.

Se veía como un candidato post-ideológico y post-partidista sin necesidad de unirse a un frente anti-uribista.

Ya en noviembre del mismo año confirmaba haber recogido al menos 700 mil firmas, con las cuales podía presentar su candidatura presidencial.

no logró que su listas al congreso pasaran el umbral para convertirse en partido político.

Posteriormente, Fajardo aceptó la invitación del candidato presidencial Antanas Mockus a acompañarlo como fórmula vicepresidencial.

[21]​ Ambos lideraron la denominada Ola Verde, pasando a la segunda vuelta en las elecciones.

Fajardo se postuló a las elecciones regionales, para suceder al saliente gobernador Luis Alfredo Ramos en Antioquia.

[27]​[28]​[29]​ Pretende representar una "tercera vía" inspirada en el ex primer ministro británico Tony Blair para superar la tradicional división izquierda-derecha.

[34]​ El 31 de enero de 2022, las aseguradoras AXA y SBS Seguros pagaron los amparos que cubrían las afectaciones que pudiera sufrir el proyecto Hidroituango, razón por la cual, la Contraloría dispuso el archivo del proceso de responsabilidad fiscal contra todos los implicados en el caso Hidroituango, levantando las medidas cautelares decretadas, razón por la cual Fajardo quedó sin ninguna inhabilidad, pues dejó de ser considerado responsable fiscal, ya que las aseguradoras pagaron por los daños que se habrían causado a las finanzas públicas.