Eugenio Restrepo Uribe durante la administración episcopal de Monseñor Tulio Botero Salazar, arzobispo de Medellín, y con planos del arquitecto Nel Rodríguez.La erección fue hecha siguiendo las normas dadas por el Concilio de Trento, y después de obtener la aprobación del gobierno nacional, sobre todo del Presidente - dictador Simón Bolívar.Creció tanto el personal del Colegio-Seminario, que Gómez Plata resolvió construir en la parte que daba a la calle un segundo piso, sobre el primero de la antigua casona de los padres Jesuitas.Suspende a todos los empleados del Seminario de Santa fe da Antioquia y lo encarga mientras tanto al vicario general Pbro.El Seminario que ya tenía sus raíces históricas en Santa Fe de Antioquia no se disuelve, sino se traslada a Medellín con su patrimonio.La realización de este decreto tuvo bastantes dificultades sobre todo en cuanto a las rentas y bienes que poseía el seminario en Antioquia;[5] en cuanto a los alumnos, en realidad el seminario en Medellín empezó con 125 seminaristas de los cuales solo 17 venían de Santa Fe de Antioquia o sea que la gran mayoría fue personal nuevo que provenía de los colegios que había ordenado Riaño se abrieran durante las persecuciones para formar a los jóvenes que aspiraban al sacerdocio, como lo fue el colegio de la Santísima Trinidad fundado por el pbro.[6] El seminario funcionó en esta edificación hasta principios de 1962 o sea 33 años, pues una parte del complejo arquitectónico fue demolido para dar paso a la Avenida Oriental, actualmente es la sede de la curia arquidiocesana en el tercer piso y del centro comercial Villanueva en las demás dependencias.El arzobispo Tulio Botero Salazar nombra como rector a Eugenio Restrepo Uribe y le encomienda la construcción del nuevo local.Los sacerdotes y seminaristas tenían sus celdas en cada uno de los bloques con servicios individuales.La responsabilidad personal en la formación ya tenía que ser mayor, la vigilancia por parte de los superiores era más difícil.La sede es en complejo arquitectónico que cuenta con 20.000 m² de área construida, y amplias zonas verdes.Cuatro bloques de dormitorios con cuartos individuales cada uno con servicios privados, en total cuentan con 250 habitaciones, algunos de estos bloques tienen salones aprovechando el desnivel del terreno.Las demás dependencias son: comedor, cocina, un gran patio cubierto, zona deportiva y una piscina.En el diseño del complejo predominan las líneas rectas y vértices cerrados, solo la Capilla Mayor rompe con esa linealidad.El templo es la volumetría más destacada del seminario, su principal característica es su forma esférica, la cual se asemeja a un cáliz invertido, y puede ser visto desde diferentes partes de la ciudad.[7] Cuando el Seminario Mayor se trasladó a las nuevas instalaciones de Loreto en 1962, significó un cambio radical en muchos aspectos de la formación que se tenía en la institución desde ya hace mucho tiempo, por tal razón el entonces rector Mons.
Antiguo local del seminario en Santa Fe de Antioquia, actualmente es la sede del Museo de Arte Religioso.
Tercera sede del seminario, hoy funciona el centro comercial Villanueva y la curia en el tercer piso.
