Comenzó su carrera en 1997 cuando se mudó a Los Ángeles para actuar en vivo en el Four Seasons Hotel donde trabajaba como camarero.

En 2005 empezó a actuar regularmente en The Comedy Store y desde entonces ha lanzado seis especiales de comedia.

[6]​ Maniscalco cita como influencias a Jerry Seinfeld, George Carlin, Brian Regan, John Ritter, Johnny Carson, Andrew Dice Clay, Bill Burr y Don Rickles.

[7]​ Mientras todavía trabajaba como camarero en el Hotel Four Seasons,[8]​ Vince Vaughn lo seleccionó para participar en la gira y documental Wild West Comedy Show: 30 Days & 30 Nights - Hollywood to the Heartland.

Sus siguientes tres especiales se transmitieron a través de Showtime: What's Wrong With People?