Aunque es un renombrado actor de carácter,[6]​ en algunas ocasiones ha actuado como protagonista, destacándose en la comedia Mi primo Vinny (1992).

[7]​ Durante su adolescencia se dedicó a desarrollar una carrera en la música; primero editó un álbum, titulado Little Joe Sure Can Sing!

(1968),[8]​ y más tarde tocó la guitarra como miembro en vivo en la banda Joey Dee and the Starliters.

Wonderful (1982), y tuvo un pequeño papel en Érase una vez en América (1984) de Sergio Leone, su presencia en pantalla disminuyó en los años siguientes.

No obstante, en 1989 acompañó a los protagonistas Mel Gibson y Danny Glover en la taquillera Lethal Weapon 2, una actuación que le permitió hacer uso de su habilidad para la comedia.

Por su interpretación del mafioso Russell Bufalino, recibió elogios por parte de la crítica cinematográfica y volvió a ser candidato al Óscar, entre otros reconocimientos.

[1]​[34]​[35]​ Su primer acercamiento al cine fue como extra haciendo de bailarín en el musical Hey, Let's Twist!

[11]​ Por esa época tocó brevemente la guitarra en la banda Joey Dee and the Starliters,[36]​ como miembro de gira.

El filme, definido por Pesci como «una especie de Mean Streets en Nueva Jersey»,[11]​ logró llamar la atención positivamente de algunos medios —incluido The New York Times[43]​— y cosechó un relativo éxito undergound en Nueva Jersey y en Los Ángeles,[11]​ donde se proyectó durante casi un año.

[26]​ Tras su exitosa participación en Toro salvaje su carrera se estancó,[26]​ y «en vez de volverse famoso, Pesci casi desapareció», notó la revista New York.

[57]​ Al año siguiente interpretó al detective privado Rocky Nelson en la serie de comedia televisiva Half Nelson,[8]​ creada por Glen A. Larson, de la cual solo se transmitieron siete episodios y, según el crítico David Handler, lograban «dejarte sintiéndote aburrido y sucio».

[62]​ Aunque hasta este punto su carrera como actor ya estaba establecida, fue con Lethal Weapon 2 que alcanzó al público masivo.

[66]​ La cinta se estrenó en 1990 con el título Goodfellas, y en ella coincidió nuevamente con su viejo amigo, Frank Vincent.

[69]​ Bisaccia, perteneciente a la familia criminal Gambino, era una de las figuras más temidas del crimen organizado, conocido por su imprevisibilidad y temperamento.

[79]​ Así, el actor creó «su propio lenguaje de dibujos animados que escupe cuando se siente realmente frustrado».

[77]​ El actor reconoció que intentó deliberadamente hacer «un personaje de caricatura», calificado como «dickensiano» por Columbus.

[87]​ Mi primo Vinny —coprotagonizada por Marisa Tomei, Ralph Macchio y Fred Gwynne— resultó un éxito tanto crítico como de taquilla.

[105]​ La comedia Gone Fishin’, estrenada el mismo año, y coprotagonizada junto a Danny Glover, resultó ser un fracaso aún mayor, tanto en la taquilla como entre los críticos.

[111]​ Marisa Tomei participa en un dúo con Pesci en la canción «I Can't Give You Anything But Love».

[116]​ Como «Joe Doggs» se presentó en el Blue Note Jazz Club en septiembre de ese año.

Falling in Love Again contó con la participación de figuras del jazz como Pat Martino, Red Holloway y Jeff Hamilton.

Según el actor, se le ofreció un papel menor como Anthony «Gaspipe» Casso por un millón de dólares.

[125]​ La demanda se resolvió por fuera de los tribunales en 2013 por una suma no especificada,[127]​ y el papel finalmente fue para Pruitt Taylor Vince.

[140]​ En una reseña para The Independent, Adam White opinó que el sencillo «es un popurrí extraño de ‘I Make a Fool of Myself’ y ‘Can't Take My Eyes Off You’ y lo más cerca que está Still Singing de un desorden genuinamente agradable».

[15]​ El British Film Institute subrayó su «habilidad única» de crear personajes «entretenidos y aterradores» al mismo tiempo.

[149]​ Jean-Paul Chaillet dijo que «su acento de Nueva York, la voz casi maníaca y la energía cinética se convirtieron en su marca registrada».

[159]​ El gánster asociado a la familia criminal Lucchese y cuya vida inspiró Goodfellas, Henry Hill, dijo: «Daba miedo.

Joe era Tommy, hasta en el sonido de su voz», acerca del personaje interpretado por Pesci y basado en Thomas DeSimone.

[173]​ En 2021, The New Yorker incluyó su actuación en El irlandés como la décima mejor actuación del siglo hasta ese momento en una lista de treinta; el crítico Richard Brody escribió que es un «desempeño de una autoridad tan tranquila y decisiva que virtualmente define la naturaleza del poder» y que la película «está dominada no solo por la presencia tranquila y ferozmente controlada de Pesci, sino también por su voz, incluso cuando no está hablando».

[182]​ Pesci fue considerado brevemente como la supuesta fuente de financiación del golpe fallido, aunque finalmente se desestimaron las acusaciones.