Fue vicepresidente de los Estados Unidos desde 1869 hasta 1873 bajo el mandato del presidente Ulysses S. Grant.
Durante su primer mandato como presidente, lideró el esfuerzo para aprobar la Decimotercera Enmienda a la Constitución de los Estados Unidos, que abolió la esclavitud.
En 1870, creyendo que Grant sólo cumpliría un mandato, Colfax intentó sin éxito conseguir apoyo para la nominación presidencial republicana de 1872 diciéndoles a amigos y partidarios que no buscaría un segundo mandato como vicepresidente.
Cuando Grant anunció que se presentaría de nuevo, Colfax cambió de opinión e intentó ganar la nominación a la vicepresidencia, pero esta le fue concedida a Henry Wilson.
Aunque se defendió enérgicamente de los cargos, su reputación sufrió.