Hacia la mitad de los años 1940, debiendo ayudar a su familia en dificultades económicas, Sandra comenzó a trabajar como modelo para el semanario femenino Mani di fata, y después para el conocido fotógrafo Elio Luxardo y para Borsalino, la famosa casa de moda.

Obtuvo un notable éxito con el programa televisivo Fortunatissimo, junto a Mike Bongiorno, interpretando los personajes de Cutolina y Pinuccia.

Ese mismo año también actuó en Attenti al fiasco, primer concurso de la televisión italiana, presentado por Dino Falconi.

En el cine hizo numerosos papeles en comedias como Attanasio cavallo vanesio (1953, con Renato Rascel), Il campanile d'oro (1955) y Motivo in maschera (1956).

Bajo dirección de Marino Girolami actuó en la película Siamo tutti pomicioni, La donna degli altri è sempre più bella y en el film en cuatro episodios Le motorizzate.

También en 1963, formó parte del reparto de la comedia televisiva L'uomo che sorride ovvero la Bisbetica domata in un altro modo, emitida por la RAI.

En 1964 comenzó a hacer sketches matrimoniales con Corrado Mantoni en la presentación del show televisivo La trottola, y en el cual cantaba el tema inicial Come una trottola, escrito por Edoardo Vianello; fue además protagonista del film Cadavere per signora, de Mario Mattoli, y rodó I maniaci, de Lucio Fulci.

Este mismo espectáculo se repitió al año siguiente, en esta ocasión con Raffaele Pisu, Carlo Dapporto y Oreste Lionello.

En 1968 volvió a la radio presentando con Lina Volonghi, y con la participación de Walter Chiari, el programa musical Batto Quattro.

En esos años también estuvo ocupada con la presentación del programa radiofónico Gran varietà, alternándose con Raffaella Carrà, Walter Chiari, Paolo Villaggio y Gino Bramieri.

Además, fue intérprete, junto a Francesco Mulè, de la comedia Con assoluta gratitudine, escrita por Maurizio Costanzo.

Siempre en la radio, intervino en Monsieur le Professeur, un programa divertido para aprender la lengua francesa, y en el que trabajaba Carlo Dapporto.

Ese año volvió al teatro con Pippo Baudo en la comedia musical L'ora della fantasia.

A finales de 1976, Sandra y Raimondo dejaron momentáneamente la televisión, llevando su humor al show radiofónico Più di così, que tomó el puesto del histórico Gran varietà.

Al siguiente año ambos protagonizaron el show de la Lotería Io e la Befana, con Gigi Sammarchi y Andrea Roncato.

Sandra interpretó por vez primera al payaso Sbirulino, obteniendo un gran éxito de público, especialmente entre los niños.

Estos artistas tomaron parte posteriormente en otros shows de variedades como Attenti a noi due 2 (1983) y Sandra e Raimondo Show (1987), con Cinzia Lenzi, Bonnie Bianco, Galyn Gorg, Alessandra Martines, Steve La Chance, Sabrina Salerno y Tracy Spencer.

En estos dos años también fue actriz en la serie televisiva Querido maestro con Marco Columbro, Elena Sofia Ricci, Franca Valeri, Stefania Sandrelli, Francesca Reggiani, Nicola Pistoia y Antonella Elia.

Durante la temporada primeveral de 2004, fue comentarista en el show La fattoria, emitido por Italia 1 y presentado por Daria Bignardi.

Ese mismo año presentó, junto a su marido, el programa televisivo Sandra e Raimondo Supershow, que en 13 episodios recorría la carrera del matrimonio.

También en 2007, la casa discográfica Rhino Records publicó un disco titulado Le più belle canzoni di Sandra Mondaini, con las mejores canciones de la artista.