Metilación del ADN
La metilación del ADN es esencial para el desarrollo normal y se asocia con una serie de procesos clave, incluyendo la impronta genómica, la inactivación del cromosoma X, la represión de transposones, el envejecimiento y la carcinogénesis.
Sin embargo, los invertebrados experimentan lo contrario: patrones de metilación CpG que se agrupan en racimos.
En muchos procesos de enfermedad, como el cáncer, el promotor del gen de las islas CpG adquieren hipermetilación anormal, lo que resulta en el silenciamiento transcripcional que puede ser heredado por las células hijas tras la división celular.
Este enlace entre la metilación del ADN y la estructura de la cromatina es muy importante.
La metilación del ADN es esencial durante el desarrollo embrionario, y en las células somáticas, los patrones de metilación del ADN se transmiten generalmente a las células hijas con una alta fidelidad.
[21] La hipometilación global también ha sido implicada en el desarrollo y progresión del cáncer a través de diferentes mecanismos.
[23] Hay estudios que han atribuido patrones de metilación diferenciales en personas fumadoras.
[24] Las modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN se han implicado en enfermedades cardiovasculares, incluyendo la aterosclerosis.
Esto puede servir como un agente terapéutico para el tratamiento de la aterosclerosis, aunque no se han realizado estudios en humanos hasta ahora.
Las CpG hipometiladas observadas en los ADN centenarios en comparación con los recién nacidos cubrieron todos los compartimentos genómicos (promotores, intergénicos, regiones intrónicas y exónicas).
Muchos de estos roles de la metilación del ADN relacionados con la expresión genética están muy bien analizados, pero se cree que otro proceso importante tal como el numero de elementos transponibles son la causa primordial por la cual el tamaño del genoma en los organismos eucariotas es considerablemente más grande, por lo consecuente, esto afecto la expresión genética.
Sin la ADN metiltransferasa (DNMT), la maquinaria de replicación en sí produciría cadenas hijas no metiladas y, con el tiempo, daría lugar a la desmetilación pasiva.
[39] Dado que muchos genes supresores de tumores son silenciados por la metilación del ADN durante la carcinogénesis, se han hecho intentos para volver a expresar estos genes mediante la inhibición de las DNMTs.
Además, la decitabina es tóxica para la médula ósea, lo que limita el tamaño de su ventana terapéutica.
Se ha hecho un progreso significativo en la comprensión de la metilación del ADN en la planta modelo Arabidopsis thaliana.
[40] Otras metiltransferasas de ADN se expresan en plantas, pero no tienen función conocida.
Al metilar sus lugares genómicos, a través de un mecanismo no muy bien conocido, se cierran y ya no están activos en la célula, protegiendo el genoma de su efecto mutagénico.
Esto se debe a que la adenina introducida en la nueva cadena de ADN está metilada.
SecA se une al origen de replicación, secuestrándolo y evitando así la metilación.
La otra enzima metilasa, EcoKI, causa la metilación de adeninas en las secuencias AAC(N6)GTGC y GCAC(N6)GTT.
[51][52] La enzima de restricción DpnI puede reconocer los sitios 5'-GmeATC-3' y digiere el ADN metilado.
La metilación del ADN puede ser detectada por los siguientes ensayos actualmente utilizados en la investigación científica: Las regiones diferencialmente metiladas, son regiones genómicas con diferentes estados de metilación entre múltiples muestras (tejidos, células, individuos u otros), son consideradas como posibles regiones funcionales que intervienen en la regulación transcripcional de genes.
La investigación actual realizada por Lee et al., mostró que DACT1 y USP49 identificaron positivamente semen mediante el examen de T-DMR.
[64] Las DMR entre las muestras de cáncer y normales (DMR-C) demuestran la metilación aberrante en los cánceres.
[65] Es bien sabido que la metilación del ADN está asociada con la diferenciación y la proliferación celular.
[66] Muchas DMR se han encontrado en las etapas de desarrollo (DMR-D)[67] y en el progreso reprogramado (DMR-R).
[69] También hay DMR interindividuales (DMR-inter) con diferentes patrones de metilación entre varios individuos.
propuso un marco basado en la entropía denominada SMART para integrar todos los metilomas del genoma de secuenciación de bisulfito en 42 tejidos/células humanas y se identificaron 757,887 segmentos del genoma.
Todos los recursos producidos en este estudio están públicamente disponibles a través del Atlas de la Metilación Humana (https://web.archive.org/web/20170108072914/http://fame.edbc.org/methymark/[75]).
[78][79] Junto con el ensayo biológico, estos métodos facilitan en gran medida el análisis de metilación del ADN.
