La rica decoración renacentista que presenta, con casetones, veneras y grupos escultóricos, es un canto de cisne del humanismo en España.
El programa iconográfico fue pensado con el fin de resaltar las grandezas militares y la heroicidad del Gran Capitán, que se halla enterrado en el crucero junto a su esposa, María de Manrique.
El monasterio cuenta con dos claustros ajardinados, siendo el primero de ellos el que concentra la más genuina decoración del Renacimiento.
Tras pasar por diversas vicisitudes adversas, como la invasión francesa y la exclaustración por expulsión de la Orden Jerónima, que casi llevaron a la ruina al conjunto arquitectónico, el Estado decidió su restauración, que se llevó a cabo entre 1916 y 1920 por el arquitecto Fernando Wilhelmi.
A principios del año 2004 comenzaron unas obras de restauración del retablo mayor por el Ministerio de Cultura, que duraron hasta el año siguiente.