Tiene una longitud de 1738 km, pero si se considera el sistema fluvial Mckenzie-Gran lago del Esclavo-de los Esclavos-de la Paz-lago Williston-Finlay alcanza los 4241 km convirtiéndolo en el segundo río más largo de Norteamérica —tras el Misisipi-Misuri— y el 12.º más largo del mundo.

[3]​ Ya a finales del siglo XVIII, el Mackenzie constituía la principal ruta hacia el interior septentrional de Canadá para los exploradores europeos.

Al año siguiente trazó la costa hacia el oeste hasta que quedó bloqueada por el hielo, mientras que John Richardson siguió la costa hacia el este hasta el río Coppermine.

Sin embargo, la brevedad del verano y las duras condiciones invernales limitaban las actividades de los tramperos.

A finales del siglo XIX, Fort Simpson fue la sede regional de la Hudson's Bay Company.

En 1928, una gripe especialmente grave mató a uno de cada diez nativos del río Mackenzie.

El oleoducto fue considerado un "fiasco", ya que superó cinco veces el presupuesto y perdió hasta un 20 % del petróleo debido a una construcción deficiente.

En 1997, un paisaje cultural a lo largo de la sección del río Mackenzie en Tsiigehtchic fue designado Sitio Histórico Nacional de Canadá debido a su importancia cultural, social y espiritual para el pueblo Kutchin.[11]​.

En el experimento de 2008, los investigadores lograron extraer gas bajando la presión, sin calentamiento, lo que requirió mucha menos energía.

Después de pasar el Gran Lago del Esclavo, el Mackenzie propiamente dicho recibe por la derecha algunos ríos cortos procedentes del escudo Canadiense, y por la izquierda los cursos que descienden de las montañas Rocallosas (o Rocosas) septentrionales.

Durante los meses en que el río permanece helado, varios tramos se utilizan como vía rodada, las conocidas vías de hielo.

Los demás afluentes del Mackenzie se combinaban en el "río Bell", que fluía hacia el este hasta la bahía de Hudson.

Durante la glaciación, el peso de la capa de hielo deprimió el terreno del norte de Canadá hasta tal punto que, cuando el hielo se retiró, el sistema del Mackenzie fue capturado hacia elevaciones más bajas en el noroeste, estableciendo la actual dirección del flujo hacia el Ártico.

[19]​ Básicamente, todos los sedimentos son aportados por las zonas situadas aguas abajo de Fort Providence, ya que los sedimentos de aguas arriba quedan atrapados en el Great Slave Lake.

Se caracteriza por ser uno de los mejores lugares del mundo para practicar turismo ornitológico.