Su curso corre de norte a sur a lo largo de los Valles Calchaquíes y, al unirse al río Santa María cerca de la ciudad de Cafayate, cambia de nombre formando el río Guachipas, virando hacia el nor-noreste y atravesando la Quebrada de las Conchas.

A lo largo de su curso se encuentran las localidades de La Poma, Payogasta, Cachi, Seclantás, Molinos, Angastaco, y San Carlos.

Recibe las aguas de los ríos Luracatao, Grande o Guasamayo y Las Viñas.

Como sus aguas terminan desembocando en el océano Atlántico a lo largo de un curso de más de 3.000 km cambiando varias veces de nombre se le atribuye ser el curso más largo de Argentina (río Calchaquí, río Guachipas, río Pasaje o Juramento, río Salado, río Paraná y finalmente el Río de la Plata).

Un buque de la flota de la empresa naviera ELMA llevó el nombre "Río Calchaquí" hasta su disolución durante la década de 1990.