Posillipo aparece en las fuentes de la griegos antiguos, los primeros que habitaron el promontorio, entonces cubierto completamente con rocas y árboles.

En la Edad Moderna, la zona se mantuvo mayormente sin urbanizar hasta la construcción de la Via Posillipo entre 1812 y 1824.

Esta calle comienza en el puerto de Mergellina y se extiende casi en paralelo a la costa.

Buena parte de la zona ha sufrido importantes reconstrucciones tras la Segunda Guerra Mundial, pero ha conservado numerosos edificios históricos, entre ellos la Villa Rosebery, actualmente residencia propiedad del Presidente de la República.

Desde 1912 se sitúa en este barrio el Seminario Pontificio Interregional Campano, de gran importancia para los seminaristas de la provincia eclesiástica campana y muchas diócesis situadas en las regiones limítrofes.

En particular, en la Via Petrarca el municipio tuvo que instituir un servicio de vigilancia porque los conductores ralentizaban para admirar las vistas, atascando así el tráfico.

En el barrio de Posillipo tiene sede el homónimo Círculo Náutico, que ha conseguido numerosos trofeos a nivel mundial, sobre todo en waterpolo.