Pino Palladino comenzó a tocar la guitarra a la edad de 14 años en una banda local llamada Trapper cambiándose al bajo eléctrico 3 años más tarde.
Durante esa época toca el bajo en numerosas bandas locales de rock, funk y reggae, comenzando a grabar en estudios locales.
Comenzó a hacerse famoso tocando el bajo "fretless" (sin trastes) y así se lo requieren muchos artistas de la talla de D'Angelo, Erykah Badu, Gary Numan, Gary Moore, Paul Young, Richard Ashcroft, David Gilmour, Claudio Baglioni, Tears for Fears, Don Henley y Mango.
Entre 2013 y 2014 acompañó al grupo de rock industrial Nine Inch Nails en su gira "Tension".
Mientras era habitual en los temas comerciales para un bajista tocar un sonido genérico basado en las "notas bajas", Palladino solía usar una característico sonido combinando las notas "sin trastes" con efecto chorus al que añadía frecuentemente acordes y riffs solistas.