Durante su estancia en la preparatoria, Scofield hizo varios papeles en obras de teatro escolares, pero empezó su carrera en 1940, y fue pronto comparado con Laurence Olivier.
En 1947, actuó en Pericles, Prince of Tyre, de Walter Nugent Monck, en el Royal Shakespeare Theatre, en Stratford-upon-Avon.
Durante su carrera ganó varios premios por sus papeles en el teatro, incluyendo un Tony por Un hombre para la eternidad en 1960.
Scofield ganó el Óscar al mejor actor por su papel de Sir Thomas More en A Man for All Seasons (1966).
En 1994 recibió una segunda nominación al Óscar, como mejor actor de reparto por su papel en Quiz Show: El dilema, película dirigida por Robert Redford que trata acerca del escándalo que provocó en Estados Unidos el programa televisivo Twenty One durante la década de 1950.