Fue utilizado nuevamente como sede presidencial por un breve periodo, durante el gobierno de Jeanine Áñez (2019-2020).

En la práctica, iniciada la República el gobierno tuvo dos sedes: Sucre y La Paz, esta última la más importante ciudad de la Altipampa y la más próxima al Perú, cuya interdependencia con Bolivia fue intensa en el siglo XIX.

Desde allí dirigirían el gobierno Tomás Frías e Hilarión Daza, este último gobernó desde Tacna durante la Guerra del Pacífico.

Los gobiernos comprendidos entre la presidencia del general Narciso Campero y la de Fernández Alonso tuvieron como sede inamovible a Sucre, acelerando la conclusión del monumental Palacio Nacional en esta ciudad, que solo llegaría a ser ocupado por el doctor Fernández Alonso; Campero y Pacheco gobernaron desde el antiguo Palacio Arzobispal que fue confiscado a la Arquidiócesis en el gobierno de Antonio José de Sucre, Arce gobernó desde su Palacete La Florida y Baptista desde su domicilio particular.

En 1913, durante el segundo gobierno del presidente Ismael Montes se realiza una importante remodelación; pero es en 1923 cuando el presidente Bautista Saavedra, en las proximidades del centenario de la República, ordena una remodelación total que hace a su actual estructura interior y en parte exterior, con patio enfarolado convertido en vestíbulo principal eliminando las caballerizas y la sustitución del tejado alto por un techo metálico de zinc que no es visible desde la calle.

Encargó al artista Miguel Alandia Pantoja un mural alegórico a la Revolución Nacional que se exhibía en las gradas principales o escalinata, esta obra fue posteriormente destruida por órdenes del presidente Gral.

En la gestión del presidente Carlos Mesa se realizaron trabajos de restauración integral al edificio.

En la práctica se acondicionó y refaccionó el edificio intentando devolverle su decoración original de 1923.

[3]​ En 2019, la UNESCO otorgó al Palacio Quemado el Escudo Azul, un emblema distintivo creado en 1954 para la protección de bienes culturales.

Cada ventana-puerta posee un balcón, salvo el Salón Rojo, que posee uno largo en medio del segundo piso y se accede a este por tres puertas, izquierda; centro y derecha, los balcones son decorados por balaustrada de fierro torneado.

Se ubica en la segunda planta, colindante a la calle Ayacucho; su uso es comúnmente protocolar, se recibe al Cuerpo diplomático acreditado en Bolivia en ceremonias o recepciones de Estado, ante todo cuando los embajadores presentan sus Cartas Credenciales al Jefe de Estado.

Ubicado en la tercera planta, es un despacho moderno y funcional; el escritorio es de caoba tallada.

Detrás se ubica un cuadro del mariscal Andrés de Santa Cruz en otra fisionomía; delante el escritorio, hay un saloncillo tapizado en azul y gris con matices, más un pequeño comedor de estilo ecléctico como el resto del mobiliario.

Mariano Melgarejo, nunca ocupó el edificio, debido principalmente a su carácter itinerante en territorio nacional, sofocando subversiones ante todo; se cuenta que cuando estaba en La Paz usaba como sede de sus funciones el Palacio Arzobispal, ubicado en la esquina de las calles Bolívar y A. Ballivían, debido a que Melgarejo le temía al espíritu del Gral.

Isidoro Belzu a quien se había ejecutado en plena escalinata principal durante la revuelta encabezada por Melgarejo.

Años después en el mismo inmueble, se dice que el presidente Germán Busch Becerra abofeteó al escritor Alcides Arguedas tras haberle solicitado su colaboración en la Cartera de Educación, Arguedas replicó que solo no podría hacerlo a lo que Busch montado en ira por la negativa, replicó: «Pero sí, solo puede escribir tanta injuria contra la nación» (refiriéndose al ensayo Pueblo Enfermo), lanzándole al escritor un par de cachetadas.