En 1778 fue capitán del regimiento de Dragones y con esas tropas enfrentaron y derrotaron la sublevación del cacique Túpac Amaru, en 1781, llegando al grado de coronel por dicha acción.

En este mismo ataque fueron arrestados otros notables rioplatenses, entre ellos Diego de Alvear, gobernador de las Misiones Guaraníes, que perdió ese día a casi toda su familia, excepto a su hijo Carlos.

Una vez en ésta, ordenó varias obras hidráulicas y la pavimentación de calles.

Tenía pendiente un gran programa de obras públicas, pero las convulsiones políticas no lo dejaron llevarlo a cabo.

Fue reemplazado por orden del virrey Cisneros, que desconfiaba de él, considerándolo proclive a la independencia.

Pero al ver que varios de los miembros del cabildo pretendían deponerlo, y al saber además que en Córdoba se estaba organizando una contrarrevolución, arrestó a los miembros del cabildo local en el propio edificio.

Uno de ellos, el regidor Calixto Gauna, consiguió escapar y llegó en ocho días a Buenos Aires.

Los realistas salteños más decididos nombraron a otro gobernador, José Antonio Fernández Cornejo, que había sido anteriormente arrestado por el propio Isasmendi, y que llegó a tener algún poder en Salta.

Contribuyó en varias obras públicas en los valles Calchaquíes, y en 1824 construyó una defensa contra las inundaciones para la ciudad de Salta.