Aunque no tuvo una educación formal como niño tuvo pasión por la lectura, afición que le permitió obtener un puesto en la Universidad de Princeton, pero decidió rechazar tal puesto y se mudó a Alabama, donde tuvo poca suerte en sus proyectos como comerciante y como fundador del periódico Cahawba Press.
Para la segunda elección presidencial consiguió el apoyo casi unánime de la población y fue así elegido presidente.
Lamar inició en 1839 una guerra a gran escala contra los cherokees y encontró en el diario de un rebelde mexicano muerto la noticia de que esta nación recibiría apoyo del gobierno de México si lanzaban una guerra a gran escala contra los blancos del territorio.
Mirabeau B. Lamar envió varios agentes a México con el objetivo de firmar la paz con dicha nación, pero dado que México siempre consideró a Texas una provincia rebelde todos fallaron.
En su administración intentó iniciar un intercambio comercial con Nuevo México a través de Santa Fe, pero los hombres que hicieron el viaje, en contra de lo que había indicado el Congreso, fueron detenidos por el ejército mexicano y muchos murieron cuando los llevaban rumbo a la Ciudad de México.