El primero, en el cargo entre 2020 y 2021, fue Manuel Castells, ministro muy crítico con la existencia de este departamento desde su creación.

Durante la primera legislatura, con Adolfo Suárez como presidente del Gobierno,[4]​ se creó un nuevo departamento ministerial denominado Ministerio de Universidades e Investigación.

En 2020, el presidente del Gobierno, Pedro Sánchez, creó por primera vez en la historia de España un ministerio con responsabilidades únicas en universidades para dar cabida a nuevos ministros del gobierno de coalición que formó con Unidas Podemos.

Lo hizo separando del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (2018-2020) las competencias en materia universitaria, una decisión criticada por los rectores universitarios españoles al considerarlo un «retroceso»,[5]​ así como por parte de la comunidad científica.

[8]​ Durante la decimocuarta legislatura, el Gobierno contó con un departamento únicamente destinado a los estudios superiores, el Ministerio de Universidades.

[12]​ Tras ser investido presidente por tercera vez, Pedro Sánchez diseñó su nuevo gobierno de forma diferente, devolviendo las competencias sobre la educación universitaria al Ministerio de Ciencia,[16]​ algo que se había pedido desde su creación y que los rectores universitarios celebraron.

Asimismo, el Programa 46UE «C21.I05 Mejora de infraestructuras digitales, el equipamiento, las tecnologías, la docencia y la evaluación digitales universitarios», que eran fondos provenientes del Mecanismo Europeo de Recuperación y Resiliencia, estuvo dotado con 120,5 millones.

[25]​ Su primer titular, Manuel Castells, fue una de las principales voces en contra de la existencia del departamento, al considerar que ciencia y universidad tenían una «relación intrínseca y fundamental».