Fue conocido por sus papeles en películas como La chienne (1931), Boudu salvado de las aguas (1932), L'Atalante (1934), Le Quai des brumes (1938) y El tren (1964).

En 1922 su compañía teatral se trasladó a París, actuando en el Teatro de los Campos Elíseos.

Él también actuó en comedias musicales como Le Bonheur, mesdames y Les Joies du Capitole, escritas por Albert Willemetz.

Indisciplinado y deseando ser el centro de la atención, Michel Simon consiguió enemistarse con Jouvet.

Su carrera teatral prosiguió con éxito, interpretando a un amplio repertorio de autores: Shakespeare, George Bernard Shaw, Luigi Pirandello, Oscar Wilde, Édouard Bourdet, o Henri Bernstein, actuando en un total de 55 piezas entre 1920 y 1965, y 101 desde 1965 a 1975.

Su primera actuación para la pantalla llegó con Feu Mathias Pascal, bajo dirección de Marcel L'Herbier.

Su carrera cinematográfica se vio impulsada con la llegada del cine sonoro, medio en el cual, al igual que en el teatro, sacó partido a su elocución y a su voz grave, interpretando con talento comedias, dramas y tragedias.

[4]​ Además, era un gran aficionado a las prostitutas, y frecuentó burdeles famosos como One-Two-Two o Le Sphinx.