Tras estudiar en la Universidad de Mississippi y obtener su doctorado en física en la Universidad de Boston junto con Abner Shimony, Horne enseñó en Stonehill College, una escuela católica en Easton, en el sur de Boston.
Horne junto con su compañero Abner Shimony, y otros destacados investigadores como John Clauser y Richard A. Holt, desarrolló la desigualdad CHSH para probar y permitiendo probar, experimentalmente, el teorema de Bell (la prueba fue realizada en 1972 por John Clauser y Stuart Freedman).
Esto llevó a un encuentro con Daniel Greenberger, que ya había propuesto teóricamente la interferometría de neutrones para la gravitación en los años 1960 y también estaba interesado en el experimento de Shull, y más tarde con Zeilinger (en Grenoble 1978).
En 1989, junto con Daniel Greenberger y Anton Zeilinger sus investigaciones dio lugar a la introducción de lo que se denomina los estados entrelazados cuánticos de tres subsistemas (estados de Greenberger-Horne-Zeilinger).
[3] Éste se había realizado experimentalmente por primera vez en 1998[4]pero las aportaciones de Horne, Greenberger y Zeilinger suponen una mejora conceptual con respecto a los experimentos basados en las desigualdades de Bell, como la violación del realismo local, la cual se había convertido en una consecuencia determinista predicha por la física cuántica, aunque criticada por quedar sin demostrar experimentalmente.