La infanta María Isabel era la cuarta hija (y undécimo vástago) del rey Carlos IV de España y de su esposa María Luisa de Parma.

Rumores en la corte atribuían la paternidad de Francisco de Paula y de su hermana María Isabel, no al rey, sino a Godoy.

[2]​ El 6 de julio de 1802 contrajo matrimonio por poderes en la ciudad de Barcelona con Francisco I de las Dos Sicilias,[3]​ su primo carnal; el 19 de agosto del mismo año arribó a Nápoles y allí tuvo lugar la ceremonia en persona.

En aquel momento Francisco se encontraba viudo y solo tenía una hija sobreviviente de su primer matrimonio.

La pareja tuvo doce hijos en total: Tras la muerte de su esposo, ocurrida el 8 de noviembre de 1830, María Isabel vivió su viudez enlutada durante casi nueve años, hasta que el 15 de enero de 1839 se casó con Francesco del Balzo; este matrimonio no tuvo hijos, pues ella contaba con 50 años y él con 34.