En 1997 fue candidato a la alcaldía de Medellín por el Partido Liberal, tras vencer en una encuesta interna realizada por teléfono a Armando Estrada Villa, sin embargo, fue derrotado por el candidato del Partido conservador Juan Gómez Martínez alcanzando cerca de 90 mil votos contra 160 mil del electo alcalde.

Tras ganar una consulta a Édgar Gutiérrez fue elegido alcalde de Medellín, para el periodo 2001-2004, avalado por el Partido Liberal.

Pérez se declaró Uribista lo que lo alejó del Partido Liberal y lo llevó a recolectar firmas para su candidatura.

Salazar sería inicialmente destituido en 2012 ante lo cual Pérez anunció que impugnaría la elección de Aníbal Gaviria.

El partido de la U no dio su apoyo oficial pero todas sus estructuras estuvieron decididamente con Pérez.

En una campaña sin sobresaltos, Pérez Gutiérrez obtuvo 819.389 votos, seguido por el exdiputado Andrés Guerra Hoyos con 613.075 votos, candidato del Centro Democrático y 401.968 sufragios de Federico Restrepo Posada, candidato del gobernador Sergio Fajardo.

Este operativo fue ampliamente criticado por la opinión pública, por el exceso de fuerza y porque favoreció a los paramilitares.

Pérez Gutiérrez hizo factible que Medellín contara con las tarifas de servicios públicos más baratas del país.

[cita requerida] Ha tenido múltiples obras realizadas en Medellín y en Antioquia entre los que se destacan por su impacto social: Pérez Gutiérrez ha publicado cerca de doce libros y publicaciones de temas tan diversos como la educación, la competitividad y la ingeniería entre los que se destacan: Ha tenido múltiples reconocimientos entre los que se destacan: