Puenzo se formó en Guion Cinematográfico en la Escuela Nacional de Experimentación y Realización Cinematográfica (ENERC) de Buenos Aires, graduándose en 2000.
Debutó como novelista en 2004 con la novela El niño pez y desde entonces ha escrito varias otras: Nueve minutos (2005), La maldición de Jacinta Pichimahuida (2007), La furia de la langosta (2009), Wakolda (2010), que han sido traducidas a otros idiomas.
A este filme le siguió al año siguiente Los invisibles y en 2009 estrenó la primera adaptación de una novela: El niño pez.
En 2013 llevó a la pantalla grande, con el mismo título, su libro Wakolda, que se desarrolla en Bariloche y trata sobre la estancia en Argentina del criminal nazi Josef Mengele.
[4] En 2019 dirigió a las actrices chilenas Claudia Di Girolamo y Daniela Vega en la serie La Jauría de Fábula.