Hay muy pocos detalles sobre la vida de Lisa; se sabe que nació en Florencia y contrajo matrimonio durante su adolescencia con un mercader de telas y seda que, años después, se convirtió en un funcionario local.

[1]​ La atención de coleccionistas y eruditos del arte hizo que esta obra pictórica se convirtiera en un cuadro reconocido internacionalmente, así como en una importante inspiración a nivel comercial.

Aunque desde el siglo XVI existen testimonios que vinculan a Lisa Gherardini con la mujer retratada en la pintura de Leonardo, no ha sido sino hasta comienzos del siglo XXI cuando se ha confirmado con certeza dicha relación.

[3]​ La familia de Lisa pertenecía a la aristocracia y tenía un linaje antiguo, pero con el tiempo había perdido toda su influencia.

[4]​ Los Gherardini no eran ricos, aun así mantenían un nivel acomodado, y subsistían de una renta agraria.

Antonimaria (o Antonio Maria) di Noldo Gherardini,[5]​ el padre de Lisa, perdió dos esposas, Lisa di Giovanni Filippo de Carducci, con quien se casó en 1465, y Caterina Rucellai, con quien se casó en 1473.

[8]​ Se le bautizó con los nombres Lisa y Camilla,[9]​ el primero en homenaje a su abuela paterna.

Se presume que Leonardo empezó a pintar el retrato de Lisa ese mismo año.

[24]​ Beatrice falleció a los 18 años y fue enterrada en la iglesia de Santa María Novella.

[24]​[16]​ Conjuntamente, Lisa desarrolló un vínculo cercano con el convento de Sant'Orsola, altamente respetado en Florencia y al cual se incorporó su hija Marietta en 1521.

Fue elegido como uno de los doce miembros del Dodici Buonomini en 1499 y consiguió una posición en la Signoria en 1512, donde fue confirmado como Priori en 1524.

Asimismo, el artista Andrea del Sarto pintó una Madonna para otro miembro de la familia.

[41]​ Leonardo viajó con sus pinturas durante el resto de su vida y es posible que completase la obra Mona Lisa muchos años después, en Francia.

[54]​ Los franceses han custodiado La Gioconda desde su adquisición por Francisco I de Francia, en el siglo XVI.