Al finalizar sus estudios en el MIT se incorporó a la Universidad de Chicago, donde trabajó desarrollando los modelos econométricos del neerlandés Jan Tinbergen.

Durante un breve periodo estuvo afiliado al Partido Comunista, atraído por la teoría económica marxista.

[3]​ Asimismo, Klein trabajó como asesor económico durante la campaña presidencial de Jimmy Carter, quien le ofreció un puesto en su administración.

Las ecuaciones de Klein permitían prever qué influencia ejercían los cambios en unas variables sobre las demás.

En este ámbito desarrolló modelos estadísticos fiables para analizar y predecir tendencias económicas.