Kay Johnson decidió hacerse actriz tras dejar el internado en Ohio, permitiéndole su madre a regañadientes que estudiara en la American Academy of Dramatic Arts.

Tras actuar en The Little Accident en Providence (Rhode Island), Johnson se mudó a California, siendo acompañada por su futuro marido, John Cromwell, que trabajaba como director en Hollywood.

Kay Johnson firmó un contrato con la productora Metro-Goldwyn-Mayer tras actuar en The Silver Cord, obra teatral representada en el Teatro Repertory de Los Ángeles, California, y producida por Simeon Gest.

Su debut cinematográfico tuvo lugar con la película Dinamita (Dynamite, 1929), escrita por Jeanie Macpherson, en la que compartía reparto con Charles Bickford y Conrad Nagel.

Johnson estuvo casada con el actor, director y productor cinematográfico estadounidense John Cromwell desde 1928 hasta 1946, año en el que la pareja se divorció.