Durante su juventud trabajó como oficinista, mucho antes de desarrollar su actividad literaria y docente.

Mientras vivía con una familia de pescadores en Isla Negra, publicó su primera novela, Coronación (1957), en la que describió la clase alta santiaguina y su decadencia; en 1965 se publicó por primera vez en los Estados Unidos por Alfred A. Knopf[9]​ y en Inglaterra por The Bodley Head.

[10]​ Ese mismo año comenzó a escribir para la revista Ercilla mientras se hallaba viajando por Europa, desde donde enviaba reportajes.

Permaneció un tiempo en ese país, al principio en la casa de Carlos Fuentes, para seguir después viaje a Estados Unidos, donde residió un tiempo.

Publicó El lugar sin límites (1966), novela corta considerada una de sus mejores obras y que fue llevada al cine en 1978 por el mexicano Arturo Ripstein.

Trabajó en ella durante ocho años, interrumpiendo su escritura varias veces, hasta que, según declaró el propio Donoso, un episodio de esquizofrenia provocado por una alergia a la morfina durante su internamiento por unas úlceras le permitió terminarla.

A mediados de 1980 regresó a Chile, donde creó un taller literario en el que participaron, en un primer periodo, escritores como Roberto Brodsky (El arte de callar, Bosque quemado), Marco Antonio de la Parra, Carlos Franz (El lugar donde estuvo el paraíso, El desierto, Almuerzo de vampiros), Carlos Iturra (Paisaje masculino), Eduardo Llanos, Marcelo Maturana, Sonia Montecino Aguirre (La revuelta), Darío Oses (Machos tristes), Roberto Rivera y, muy fugazmente, Jaime Collyer (Gente al acecho, Cien pájaros volando), Gonzalo Contreras (La ciudad anterior, El nadador, El gran mal) y Jorge Marchant Lazcano.

En ciclos posteriores, asistieron Arturo Fontaine Talavera, Alberto Fuguet, Alejandra Basualto y Ágata Gligo, entre otros.

«Ellos podrán decir que era un acto cultural, pero se les incautaron cientos de panfletos contra el Gobierno», señaló el comandante Mario Valenzuela, gobernador suplente de la zona, según informó El País al día siguiente.

[18]​ Continuó publicando algunos libros, aunque ellos no obtuvieron la misma repercusión de obras anteriores: las novelas breves Taratuta/Naturaleza muerta con cachimba (1990) y Donde van a morir los elefantes (1995), y las memorias Conjeturas sobre la memoria de mi tribu (1996).

Tras la muerte de Donoso y la publicación de su obra epistolar personal a comienzos del siglo XXI, se pudo comprobar su compleja homosexualidad, que históricamente había sido un tema tabú en el medio social y literario chilenos, aunque siempre fue un secreto a voces.