[3]​ En 1941 comienza a estudiar Medicina en la Universidad de los Andes en Mérida, pero pronto se traslada a Caracas continuando su carrera en la Universidad Central de Venezuela.

Durante esta época contraerá nupcias con Gladys Castillo, con quien tuvo 5 hijos.

En 1937, a la edad de 13 años, Lusinchi se unió al Partido Democrático Nacional, organización creada por Rómulo Betancourt contra el gobierno de Eleazar López Contreras.

En el ámbito político, Jaime Lusinchi, fue elegido diputado al Congreso Nacional en 1948 por Acción Democrática, viéndose interrumpido en sus obligaciones, a raíz del golpe de Estado que derrocó a Rómulo Gallegos el 24 de noviembre de ese mismo año.

En Caracas formó parte de la organización clandestina de Acción Democrática que, en coordinación con la dirigencia en el exilio, estableció una resistencia organizada a la dictadura militar.

De allí fue trasladado a la Cárcel Modelo, exiliándose al poco tiempo.

Para las elecciones de 1983, se presentaron Jaime Lusinchi, por Acción Democrática (usando los eslóganes “Esto no lo aguanta nadie” y “Con AD se vive mejor”[4]​) Rafael Caldera, por Copei (con el lema "Un Candidato Nacional“) Teodoro Petkoff, representa al MAS (“El nuevo Rostro”; “Con las Ideas bien Puestas “), José Vicente Rangel, con el PCV y otros partidos (le acompaña el dicho: “Socialismo a la venezolana”).

Ante esta situación su gobierno decidió reenfocar sus políticas, aumentando salarios, controlando precios y divisas, causando tensiones sociales.

[7]​ Durante su período presidencial, en 1985, el país recibió por primera vez la visita de un sumo pontífice, Juan Pablo II.

En octubre de 1988 se perpetró la masacre de El Amparo, en el Estado Apure, cuando efectivos militares y policiales del Comando Específico José Antonio Páez pretendieron asesinar a miembros de las guerrillas colombianas en una confusión que resultó en 14 pescadores venezolanos asesinados.

Lusinchi se divorció de Gladys Castillo en 1988[3]​ debido a la relación extra-marital que mantenía con su secretaria privada Blanca Ibáñez, lo cual provocó denuncias en los medios de comunicación.

[14]​ Mirtha Rivero describe que durante la presidencia de Lusinchi «se decretó entonces la fusión entre partido y gobierno, y AD comenzó a administrar el país».

[15]​ En noviembre de 1991, el Congreso venezolano emitió una «condena política y moral» contra el expresidente por su participación en los malos manejos económicos e irregularidades administrativas que se produjeron durante su mandato.

Álvaro Lusinchi Castillo, hijo del político, informó que su padre padecía una enfermedad pulmonar y desde varios días antes estaba recluido en terapia intensiva en una clínica de Caracas.