Inició su trayectoria en el narcotráfico en la década de los setenta, en el Cártel de Guadalajara, organización dirigida por Miguel Ángel Félix Gallardo, Ernesto Fonseca Carrillo y Rafael Caro Quintero.
En contraste con otros narcotraficantes, Zambada siempre procuró mantener un perfil bajo, lo cual le permitió permanecer prácticamente intocable frente a las autoridades mexicanas y estadounidenses durante más de cinco décadas hasta su detención.
[3] Su mayor actividad criminal se dio a finales de los años ochenta cuando el gobierno federal aprehendió a los entonces máximos capos de la droga en México, todos sinaloenses: Rafael Caro Quintero; Ernesto Fonseca Carrillo y Miguel Ángel Félix Gallardo, tío de los hermanos Arellano Félix, con los cuales había formado un pacto, el cual se rompió por no cumplir, proteger y no traicionar a Joaquín "El Chapo" Guzmán.
En la portada del ejemplar de esa publicación aparece Zambada abrazando a Scherer.
[6][7] Cuando Julio Scherer pregunta al Mayo por su hijo Vicentillo y su proceso en Estados Unidos, él contesta: En la última parte de la entrevista, cuando Julio Scherer cuestiona al capo sobre la guerra contra el narcotráfico, Zambada ejemplifica su propia concepción sobre el tema mediante una situación hipotética: Confesó que en 4 ocasiones sintió de cerca al ejército mexicano y que vivía en constante miedo de ser arrestado y encerrado, manifestando la posibilidad de quitarse la vida en caso de que lo lleguen a atrapar, cosa que no ocurrió cuando fue detenido por primera vez a sus 76 años.
[6] Tras la captura del Chapo Guzmán (en la última se llevó a cabo su extradición a Estados Unidos), Ismael Zambada García fue, hasta su detención, uno de los capos más buscados en México[8] y Estados Unidos, este último ofrecía una recompensa de 15 millones de dólares por información que conduzca a su captura y/o muerte.
Años después fue testigo en el juicio contra El Chapo Guzmán, en donde aseguró que Guzmán Loera sobornaba a militares mexicanos con hasta 1 millón de dólares al mes.