Autopsias y otros estudios en personas expuestas al gas mostaza había revelado una profunda disminución de la linfa.Entonces, realizaron sus experimentos en animales; desarrollaron linfomas en ratónes y demostraron que podían tratarlos con gas mostaza.El ácido fólico, una vitamina esencial para el metabolismo del ADN (no se conocía la importancia del ADN en ese momento), había sido descubierto por Lucy Wills, mientras trabaja en la India en 1937.Joseph Burchenal, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en New York, con la ayuda de Farber, inició su propio estudio sobre el metotrexato y encontró los mismos efectos.Entonces decidió intentar y desarrollar antimetabolitos de la misma forma que Farber, haciendo pequeños cambios en un metabolito necesario para la división celular.Con la ayuda de George Hitchings y Gertrude Elion, dos químico farmacéuticos quienes trabajaban en la Burroughs Wellcome Company en Tuckahoe, muchos análogos de la purine fueron probados, hasta que llegaron al descubrimiento del 6-mercaptopurine (6-MP), el cual, posteriormente mostró ser una droga antileucémica altamente activa.El Congreso de los Estados Unidos creó un National Cancer Chemotherapy Service Center (NCCSC) en la NCI en 1955, en respuesta a los sucesos anteriores.James Holland, Emil Freireich, y Emil Frei formularon la hipótesis que la quimioterapia podría seguir una estrategia similar a la usada por la terapia antibiótica contra la tuberculosis: la combinación de drogas, cada una con un mecanismo de acción diferente.Ll Las células cancerosas podrían mutar considerablemente hasta volverse resistente a un agente invididual, pero, usando diferentes drogas concurrentemente sería más difícil para el tumor desarrollar resistencia a la combinación.Con refinamientos incrementales del régimen original, usando estudios clínicos aleatorios hecho en el St.Como predijeran los estudios en animales, las drogas eran más efectivas cuando se usaban en pacientes con tumores de poco volumen.Otra estrategia importante desarrollada a partir de ello fue que si la carga del tumor podía ser reducida primero vía quirúrgica, entonces la quimioterapia podía ser capaz de limpiar y mantener en bajo porcentaje las células malignas, incluso si dicho tratamiento no hubiera sido lo suficientemente potente para destruir el tumor en su totalidad.Notablemente, este agente, no obstante desarrollado por la NCI en sociedad con Bristol-Myers Squibb, fue exclusivamente comercializado por la BMS quien obtuvo beneficios del Taxol por mil millones de dólares, a pesar de que la copia del trabajo inicial fuera financiada por los contribuyentes estadounidenses.El Cisplatino, un compuesto basado en platino, fue descubierto por un investigador de la Michigan State University, Barnett Rosenberg, quien trabajaba bajo un contrato con la NCI.Emocionado por el hallazgo, pasó meses haciendo pruebas e intentando explicar este fenómeno.Un segundo grupo con un contrato con la NCI, dirigido por John Montgomery del Southern Research Institute, sintetizó nitrosourea, un agente alquilante (un compuesto que contiene uno o más grupos Alquilo que se combina activamente con otras moléculas) con conexiones cruzadas de ADN.Algunos ejemplo son notables; muchos agentes quimioterapéuticos causan una profunda supresión de la médula ósea.La mayoría de los agente usados causaban náuseas muy severas (llamadas náusea y vómito inducido por quimioterapia (CINV) en la literatura médica) las cuales, mientras no causaran la muerte directa de los pacientes, era insoportable, en los tratamientos con las dosis más altas.Es importante notar cuan prioritario es este punto; los agentes quimioterapéuticos habían sido descubiertos básicamente por casualidad, por ensayo o por inhibiendo el camino crítico del metabolismo de la división celular, pero nunca había sido particularmente específico para cada tipo de célula cancerígena.Él razonó que precisamente inhibiendo esta Quinasa con una droga controlaría la enfermedad y tendría un pequeño efecto en las células normales.Druker colaboró con el químico de Novartis Nick Lydon, quien desarrolló algunos candidatos a inhibidores.Primero Druker y otros grupos a nivel mundial demostraron que cuando esta pequeña molécula es usanda para tratar pacientes con fases crónicas de CML, el 90% alcanzaba la remisión hematológica completa.No obstante los anticuerpos monoclonales (proteínas inmunes que pueden ser seleccionadas para precisamente conectar a casi cualquier objetivo) han sido estudiados por décadas, ellos derivaron de los ratones y no funcionaban particularmente bien cuando se administraban a humanos, causando reacciones alérgicas y siendo rápidamente removidos de la circulación.Las siguientes dos décadas verán dos estrategias de terapia contra el cáncer en competencia: pequeños inhibidores moleculares e inmunoterapia con un efector de células reprogramado, ambos emparejarán fuerzas en su tentativa para finalmente curar el cáncer.
