Aunque nacido en Nueva Orleans, Herriman se instaló en Los Ángeles con sus padres a la edad de seis años, en 1886.
Aunque éste hubiera querido que su hijo George continuara en la profesión, él optó por desarrollar una carrera artística.
A los diecisiete años, en 1897, logró vender su primer dibujo al periódico Los Angeles Herald, y poco después fue contratado como colaborador habitual del mismo.
Todavía no dibujaba ninguna tira cómica, sino que se limitaba a realizar caricaturas, sobre todo de políticos.
A comienzos del año siguiente, inició una nueva serie, titulada Two Jolly Jackies, que narraba las desventuras de dos marineros.
Dibuja sus primeras tiras cómicas a partir de 1903: Lariat Pete, que distribuye el McClure Syndicate, y He Got His Man, para la revista Judge.
Por esa misma época trabajó como ayudante del dibujante Tad Dorgan en el New York Journal.
En The New York Journal, a partir de 1907, dibuja otras series como Baron Mooch, Mary's Home From College y Gooseberry Spring.
El éxito de Krazy Kat permitió a Herriman seguir dibujando la tira hasta su muerte, en 1944, pero no le impidió crear nuevas series, como Baron Bean (1916), Now Listen Mabel (1919), Stumble Inn (1922) o Mistakes Will Happen (1926) De su abundante producción, es sin duda Krazy Kat, protagonizada por animales antropomorfos, su obra más influyente e innovadora.
Por su inversión sistemática del orden lógico y racional de los acontecimientos; su gusto por la sonoridad, imprecisión y mestizaje del lenguaje oral popular y, en suma, su carácter absurdo, primitivo e infantil; el dadaísmo, que por entonces estudiaba la cultura popular estadounidense bajo la óptica de folclore contemporáneo, sacralizó a Krazy Kat como «puro humor dadá estadounidense».