Sus padres fueron Luis II, landgrave de Hesse (1438-1471) y Matilda, hija del Conde Luis II de Württemberg.

Guillermo II se convirtió en Landgrave de Hesse Baja en 1493, después de que su hermano Guillermo renunció.

Ya en 1504, Guillermo, como su hermano mayor antes que él, enfermó de sífilis.

Por lo tanto, en 1506 entregó los asuntos de estado a un consejo de regencia designado por él.

Murió, cada vez más aislado por miedo al contagio, el 11 de julio de 1509.