Cuando su padre murió en 1483, Guillermo era aún menor, y por lo tanto tuvo como tutores a su tío el arzobispo Germán IV de Colonia, y Hans Hofman de Dörnberg hasta 1489.
Con los ricos ingresos del país pudo Guillermo adquirir en 1492 la mitad de la baronía de Eppstein (incluyendo el llamado Ländchen ("pequeño país")[1]) y en 1493 parte de Klingenberg am Main.
En 1498 se casó con Isabel, la hija del elector palatino Felipe.
Guillermo murió joven después de caerse del caballo mientras cazaba, y no dejó descendencia legítima.
Sus propiedades pasaron a su primo Guillermo II, de manera que todo el landgraviato de Hesse de nuevo estuvieron unidos en una sola mano (además del condado de Katzenelnbogen).