Aquí fue colega de Luigi Cremona, su antiguo maestro y asumió su trabajo cuando este último murió en 1903.

Castelnuovo se retiró de la docencia en 1935 debido a presiones de Benito Mussolini y su política antisemita.

Con el ascenso del nazismo, se vio obligado a esconderse.

Sin embargo, durante la Segunda Guerra Mundial, él organizó e impartió cursos secretos para estudiantes judíos.

La obra más importante de Castelnuovo se realizó en el campo de la geometría algebraica donde publicó tres trabajos, incluyendo el clásico teorema de Kronecker-Castelnuovo en la teoría de superficies: Castelnuovo también creó su propia teoría sobre cómo se debían enseñar las matemáticas.