No mucho después, dichas regiones fueron repobladas por los mismos pueblos, aunque en general como "repúblicas" indígenas, en vez de homogéneas y discretas "tribus".

Obviamente, no todas las tribus de lenguas iroquesas entraron en la Confederación y algunas se volvieron sus principales rivales, como los hurones.

Recorrió el valle del río San Lorenzo (francés: Saint Lawrence) donde identificó a los iroqueses que ahí vivían como laurencianos o estadaconeses, grupo independiente de la Confederación.

[39]​ Una segunda peste en 1633-1634 se extendió hasta los Grandes Lagos, y fue vista por los colonos puritanos como un regalo divino que diezmo a las tribus hostiles.

[42]​ Los iroqueses, especialmente los mohawk, confiaban en ese comercio para adquirir armas de fuego y otros bienes europeos.

Hacia los años 1630, gracias a los neerlandeses, los iroqueses tenían suficientes armas y se hacían experimentados en el uso del arcabuz por sus constantes guerras con sus enemigos tradicionales.

A medida que estos desaparecían en sus territorios en la segunda mitad del siglo, los iroqueses iniciaron sus guerras de expansión.

[19]​ Según el testimonio del misionero jesuita Jacques Bruyas, que vivió con ellos entre 1666 y 1712, la Confederación no pasaba de tener 2000 guerreros.

Resultaron setenta u ochenta muertos, ocho prisioneros –llevados a Huronia para morir torturados– y cuatro o cinco sobrevivientes que lograron huir.

[34]​ Los seneca se vengaron infligiendo una grave derrota a los hurones,[33]​ causa de que fueran los enemigos más temidos por estos.

[73]​ Los últimos grupos de wenro que resistían fueron vencidos al este del río Niágara en 1643, debiendo huir con los neutrales.

[80]​ Los iroqueses utilizaron los años inmediatos que siguieron en fortalecer su confederación trabajando más estrechamente juntos bajo un liderazgo central efectivo.

Los franceses se negaron a hacer la paz con los iroqueses, ya que cada vez los veían más como peones de neerlandeses e ingleses.

[85]​ En 1647 600 a 800 iroqueses con 300 arcabuces lanzan una nueva incursión,[86]​ durante la cual una compañía onondaga es vencida y su jefe muerto[87]​ pero la tribu aondironnon es dispersada.

[88]​ Entonces los conestoga ofrecen sus 1300 lanzas a los hurones para pactar una alianza pero son rechazados[89]​ aunque esto les hubiera dado superioridad numérica.

Los hurones quedaron desmoralizados y cuando los jesuitas les llamaron a movilizar sus guerreros para defenderse no hicieron caso.

Los jesuitas trabajaron rápido entre los iroqueses, convirtiendo a muchos al catolicismo, un papel que desempeñaría una importante función en los años siguientes.

Desafortunadamente, hubo un incidente y un erie asesinó a un seneca; en respuesta todos los embajadores fueron masacrados con excepción de cinco.

La fuerza iroquesa incluía mil doscientos onondaga y setecientos mohawk que conquistaron otra villa erie poco después.

Los mohicanos dejaron de ser una potencia, lo que quedó patente doce años más tarde, cuando los wyachtonok quisieron unirse a la confederación y los iroqueses lo vetaron.

Como resultado de la expansión iroquesa y su guerra con la Confederación Anishinaabeg, las naciones del este, como los lakota, se vieron empujadas a cruzar el Misisipi hacia las Grandes Llanuras, adoptando la vida nómada que los haría conocidos más tarde.

[166]​ Aprovechando que los illinois están ocupados con los winnebago (muy mermados por las pestes y guerras) desde 1671, los iroqueses inician una serie de incursiones en su territorio.

[16]​[17]​ En septiembre los seneca lideraron un nuevo contingente de quinientos a seiscientos guerreros, pero los illinois se enteraron y movilizaron igual fuerza, aunque peor armada, pues muy pocos tenían mosquetes.

[179]​ Durante la temporada los ojibwa y fox vencen en una batalla campal a los iroqueses en la que pierden centenares de guerreros.

[176]​ En mayo quinientos iroqueses ponen bajo asedio al fuerte,[181]​ donde había 46 franceses que resistieron gracias a los auxilios hurones.

El gobernador recién llegado, Joseph-Antoine Le Febvre de La Barre, concentró 1200 regulares, milicianos e indios auxiliares en Montreal para ayudar a los defensores.

[188]​ Sin embargo, la campaña cumplió sus objetivos, cuando se retiraron en julio, los franceses habían destruido muchos asentamientos de la principal tribu iroquesa: los seneca.

[200]​ A través de diversos tratados europeos, el control inglés sobre los iroqueses y sus territorios, reconocido durante la guerra, había terminado.

[202]​ El coste demográfico para las tribus nativas de estas guerras fue enorme, al que se suman las migraciones forzadas y las víctimas causadas por las epidemias.

Finalmente, la población iroquesa se estabilizó en torno a los 10 000 individuos, un quinto guerreros, manteniéndose así durante gran parte del siglo XVIII.