Cuando su pueblo natal fue destruido por los gendarmes papales, por ser una conocida cueva de bandidos, se trasladó a Roma, donde entró en el seminario.

Antonelli apenas había sido ordenado diácono, cuando el papa Gregorio XVI lo quiso entre sus colaboradores.

Cuando Pío IX subió al trono pontificio, Antonelli participó activamente en las tentativas de reforma liberal emprendidas por el nuevo papa.

Desde ahí reorganizó la administración, persiguió a sus adversarios políticos e introdujo un régimen policial absolutista.

[1]​ Cuando Antonelli murió el 6 de noviembre dejó un ingente patrimonio, por lo que en su sucesión se abrió un proceso que provocó serios rumores, el cual se dividiría entre una presunta hija, la condesa Arzola Lambertini, y sus propios parientes.

En ella el Cardenal se llama Nellianto, que es Antonelli escrito con sus sílabas invertidas.