Cinco años después de los eventos ocurridos en la primera parte, los Cazafantasmas han pasado al olvido debido a que los fantasmas son inexistentes en la ciudad y ya nadie necesita sus servicios.
Ray Stantz y Winston Zeddemore animan fiestas infantiles, mientras que Ray maneja una tienda sobre temas sobrenaturales, Egon Spengler trabaja en un instituto como investigador y Peter Venkman tiene un programa de TV llamado "El Mundo Psíquico".
Cuando los descubren son detenidos y juzgados por la destrucción accidental del tendido eléctrico de la ciudad.
Tras descubrir que el Limo puede ser cargado positivamente e investigar más sobre Vigo, los Cazafantasmas tratan de advertir al alcalde, pero son enviados a un hospital psiquiátrico por Hardemeyer.
Los Cazafantasmas llegan al museo pero una coraza impenetrable de limo les impide ingresar.
Peter restablece su relación sentimental con Dana y Louis inicia una con Janine Melnitz, la secretaria del grupo.