El padre de la novia impuso como condición al casamiento que Francisco tomase el nombre y armas de los Cardona "sin mixtura alguna", pasando a llamarse desde entonces Francisco de Cardona durante el tiempo que duró su matrimonio.

Durante su estancia en prisión murió su esposa, con la que sólo tuvo una hija, María, muerta en la infancia.

Dos años más tarde fue rehabilitado y nombrado mayordomo de Felipe II, y poco después mayordomo mayor del archiduque Alberto de Austria, por aquel entonces gobernador en Bruselas de los Países Bajos españoles, que en esta época se encontraban inmersos en la guerra de los ochenta años, en la que los ejércitos de las Provincias Unidas estaban enfrentados con los tercios del Imperio español.

En los años 1597 y 1598 intervino en distintas misiones diplomáticas en Europa: viajó a Austria para concertar la boda del archiduque con Isabel Clara Eugenia, y la del infante Felipe con la princesa Margarita de Austria, estuvo comisionado en Francia para la firma de la paz de Vervins y participó en varias embajadas a Polonia, Hungría, Estiria y el Sacro Imperio Romano Germánico.

No terminó aquí su persecución: tres años después fue detenido sin un motivo claro, señalándose su supuesta participación en la publicación de unos panfletos críticos con el gobierno, sus recomendaciones al archiduque Alberto para negarse a devolver los estados de Flandes a la corona de España, o simplemente la envidia de sus émulos.

Poco después el rey dispuso su liberación y ordenó restituirle su hacienda, que la tenía embargada, aunque nunca fue sentenciado.

En 1617 se ordenó sacerdote, titulándose desde entonces como presbítero-almirante, y en 1622 el recién coronado rey Felipe IV lo presentó para el obispado de Sigüenza en reconocimiento a sus servicios y en desagravio de sus prisiones; fue consagrado por el inquisidor general Andrés Pacheco, pero antes de viajar a su diócesis murió en Madrid en 1623.