Sucedió en 1382 al padre Ludovico II Gonzaga, heredó también dos años más tarde los títulos y las prerrogativas oficiales.

En 1393 Francisco Gonzaga se casó en segundas nupcias con Margarita Malatesta, que llevaría a los Gonzaga la enfermedad hereditaria del raquitismo, la cual se manifestaría periódicamente en los señores de Mantua hasta el siglo XVI.

Los años sucesivos acarrearon la peligrosa ruptura de Gonzaga con Gian Galeazzo Visconti y su consiguiente acercamiento a Venecia.

Título que al final obtuvo de Wenceslao en 1403, habiendo sido éste sin embargo depuesto con anterioridad, anulando por tanto su concesión.

Francisco murió en 1407 en el Castillo de Cavriana, sin que el nuevo emperador pudiera confirmarle el título.