Dequenne debutó en el cine en 1999, en el drama Rosetta dirigida por los Hermanos Dardenne.Debido a su interpretación ganó el Premio como Mejor Actriz en el Festival Internacional de Cine de Cannes y la película fue galardonada con el Palme d'Or por decisión del jurado.En el año 2009 apareció en la película La chica del tren dirigida por André Téchiné junto a Michel Blanc y Catherine Deneuve.En 2012 protagonizó Perder la razón, actuación que le valió un Premio Magritte a la Mejor Actriz.En 2008, forma parte del jurado del 49 ° Festival Internacional de Cine de Tesalónica, que incluía a Diablo Cody, y fue presidido por Michael Ondaatje.
