Fue creado el 22 de enero de 1917 con las subdelegaciones 6.ª, Cartagena; 7.ª, San Antonio; 8.ª, Cuncumén; 12.ª, San Pedro; 13.ª, Loica; 14.ª, Santo Domingo; 15.ª, Bucalemu; y 20.ª, El Tabo del Departamento de Melipilla.

Así, el artículo 2° del DFL 8582 señala: "Art.

El Departamento de San Antonio limitaba: La Municipalidad de San Antonio comprende las subdelegaciones: 7.ª, San Antonio; 8.ª, Cuncumén; 14.ª, Santo Domingo y 15.ª, Bucalemu, del departamento, con sede en San Antonio, en donde se encontraba la Gobernación Departamental.

En 1927 con el DFL 8582 el departamento se incorpora al nuevo Departamento de Melipilla, y la cabecera del departamento pasa al Puerto de San Antonio y con el DFL 8583 se definen las nuevas subdelegaciones y comunas, que entran en vigor el año 1928.

En 1946 se crea la comuna de Santo Domingo con la parte sur del territorio de San Antonio, y sede comunal en Rocas de Santo Domingo.