Sus libros consisten principalmente en colecciones de ensayos humorísticos autobiográficos que han sido publicados también en revistas como The New Yorker.
Durante su infancia, Sedaris creció en Raleigh, Carolina del Norte,[2] en donde su padre trabajaba como ingeniero en IBM.
[9] Su padre, con quien tuvo siempre una relación difícil y combativa, murió en 2021[9] Sedaris vive actualmente en Rackham, Sussex Occidental, Inglaterra, con su pareja desde hace casi treinta años, Hugh Hamrick.
Su carrera comenzó a ascender cuando fue invitado a participar en el programa de radio Morning Edition para NPR en 1992;[10][11] En su primera participación en el programa, producida por Ira Glass, Sedaris leyó una historia llamada SantaLand Diaries, basada en sus experiencias de cuando trabajó en una temporada navideña como elfo en Macy's.
[12] SantaLand Diaries tuvo tal éxito entre la audiencia que convirtió a Sedaris en un "pequeño fenómeno" y a partir de entonces se volvió colaborador mensual para el programa de radio, en donde tenía un segmento con historias basadas en sus diarios[10] recibió además una oferta la editorial Little, Brown and Company para publicar sus historias[12] En 1994, Sedaris publicó Barrel Fever, su primera colección de historias y ensayos.