Recorre de norte a sur durante aproximadamente 600 km,[2]​ paralela a la cadena principal.

La cordillera marca el límite oriental del desierto de Atacama, aunque al este se extiende otra zona muy elevada y desértica compartida por Chile y Argentina: la Puna de Atacama.

La cordillera de Domeyko fue llamada así por Ignacio Domeyko y es la cordillera con menos humedad del mundo.

[3]​ De acuerdo a un estudio de la Universidad de Chile realizado en 2015, la cordillera ofrece importantes oportunidades para la generación de energía solar, pues recibe una radiación anual que asciende a los 310 watts por metro cuadrado, pudiendo llegar a los 325-330 W/m², e incluso cuando hay nubosidad su promedio de exposición es superior a los 300 W/m².

[4]​ Luis Risopatrón la describe en su Diccionario Geográfico de Chile: Hans Niemeyer la describe brevemente en las siguientes palabras:[5]​: 171