Su primer director fue Pedro Laín Entralgo (1940-1943), ayudado por Alfredo Sánchez Bella.

Al principio, aunque el edificio del Colegio está entero construido, solo los pabellones de la parte norte y la mitad contigua del pabellón central se utilizan, estando el resto sin acondicionar.

Más tarde, en el año 1951, se habilita la parte sur, constituyéndose el Colegio Mayor «Antonio de Nebrija» a partir de algunos colegiales procedentes del Cisneros.

Durante tres cursos se remodelaron dichos pabellones uno a uno, instalándose cuartos de baño en cada habitación y construyéndose nuevas salas comunes.

En 1936, antes de que la guerra destrozara su recinto, la Ciudad Universitaria tenía tres campos y una piscina.

El Paraninfo, nunca construido, se pensó con una sala capaz para tres mil personas y la biblioteca estaba proyectada para albergar un millón de volúmenes.

Las obras fueron paralizadas durante la Guerra Civil, tras la cual se encarga la reconstrucción del edificio al arquitecto J. Barroso.

El edificio sufrió una importante reforma entre los años 2000 y 2003, durante los cuales se remodelaron los tres pabellones de dormitorios.

Para ello, se organiza internamente en sociedades,[4]​ cada una de las cuales se estructura sobre un tema diferente (deportes, cine, fotografía, iniciativas culturales, informática, etc.) y en las que los colegiales se involucran voluntaria y activamente, además estos también participan en la aprobación y gestión del presupuesto de las mismas.

Asimismo, y atendiendo al carácter que éste tiene como deporte tradicional universitario, el colegio hace hincapié en él, y por ello tiene dos equipos que compiten en las competiciones universitarias.