En sus primeros proyectos musicales, tocó en bandas como EZ-Street y Agents of Misfortune, además de colaborar frecuentemente con el guitarrista Jim Martin.

Burton fue descubierto por James Hetfield y Lars Ulrich, mientras tocaba el bajo para la banda Trauma en un local de Los Ángeles.

Hetfield y Ulrich le pidieron que formara parte de Metallica, en reemplazo del bajista Ron McGovney.

[6]​ Sus padres describían a Cliff en su infancia como un niño tranquilo, inteligente y normal a excepción de una cosa; «siempre fue él mismo y no hacía las cosas que hacían los demás si es que no quería».

Él le dijo a algunas personas: «I'm gonna be the best bassist for my brother» («Yo voy a ser el mejor bajista por mi hermano»), mientras que sus padres no creían que lograra realmente ser un buen bajista, ya que veían lo mucho que le costaba al comienzo aprender,[7]​ en este periodo empezó a tocar con bandas como AD 2 Million, Agents of Misfortune, (junto a Jim Martin, quien más adelante sería integrante de Faith No More), y EZ Street (junto a Martin y Mike Puffy Bordin, quien sería baterista de Faith No More y Ozzy Osbourne).

[12]​ En algunos meses, Burton convenció a Metallica para que dejaran Los Ángeles, su base de operaciones, y se establecieran definitivamente en San Francisco.

En 1984, Cliff juntó a sus amigos Jim Martin[10]​ (entonces guitarrista del grupo Faith No More) y Dave Didonato (quien después sería baterista de Ozzy Osbourne) forman el grupo The Agent of Misfortune, para entrar en la Batalla de las Bandas.

Finalmente The Agent of Misfortune, no se clasificó para la Batalla de las Bandas.

[21]​ Después del lanzamiento de este álbum, la banda hizo una gira por los Estados Unidos junto a Ozzy Osbourne.

Terminada la canción, James Hetfield se dirigió al público diciéndole "Muchas gracias, Estocolmo (...) esperamos regresar muy pronto".[cita requerida].

Un mes después del concierto en Estocolmo tendría lugar la despedida de Cliff, que ya estaban planeando.

[8]​ La banda salió del autobús y encontraron a Cliff aplastado por el vehículo de la espalda hacia arriba.

[6]​ Las pesquisas determinaron que el conductor, contra las especulaciones, no iba ebrio ni dormido.

Tras la muerte de Cliff, Metallica culminó una canción que Burton había empezado en 1986; la canción se trata de «To Live Is to Die» y es la única composición que Burton aportó en ...And Justice For All.

Cuando la noticia se difundió, el gremio musical le mostró su apoyo a la banda.

Mientras que la discográfica europea Music for the Nations, publicó en una revista una simple lectura: «Cliff Burton 1962 – 1986», Jon Zazula, productor del primer álbum de Metallica, Kill 'em All, pagó para que en la revista europea Kerrang!

[26]​ A pesar de que solamente estuvo en el grupo tres años y medio (Jason Newsted pasó quince), como se puede ver en los vídeos de Some Kind of Monster (2004), Metallica aún sigue teniendo a Burton presente.

Catorce horas antes del accidente, Cliff había dado una entrevista a una revista sueca llamada Sweden Rock Magazine.

Tal vez un día, si consigo el dinero me compraré una...» Cliff habló de la gira y predijo que se estaba gestando una nueva escena de thrash metal y que tal vez experimentarían con hacer más suave su propuesta y conseguir a un productor discográfico importante para hacer más rápido el trabajo en estudio.