El 1 de julio de 1810, Carolina Luisa se convirtió en la segunda esposa del heredero al gran ducado Federico Luis de Mecklemburgo-Schwerin.

Tuvieron tres hijos: Su única hija se casó con el hijo mayor de Luis Felipe I de Francia.

Tenía una matrimonio armonioso con su esposo.

Después del nacimiento de su hijo menor, el príncipe Magnus, su salud nunca se recuperó y murió sin haber cumplido aún treinta años en el Palacio de Ludwigslust.

En su lecho de muerte, le sugirió que su esposo se volviera a casar con su prima Augusta Federica, hija de Federico V de Hesse-Homburg; se casaron en abril de 1818.