Las obras comenzaron en 1523 a propuesta del obispo Alonso Manrique y finalizaron en 1607, pasando por los arquitectos Hernán Ruiz I, Hernán Ruiz II y Juan de Ochoa.

[1]​ La construcción de la nueva capilla mayor vino por voluntad del obispo Alonso Manrique, quien ya muestra su deseo en 1521 debido a que la entonces capilla mayor, la actual capilla de Villaviciosa, se encontraba al rincón de la iglesia.

Los miembros del cabildo eclesiástico se muestran contrarios a la iniciativa.

Las naves laterales están formadas por cubiertas góticas, realizadas por Hernán Ruiz el Joven, que descienden en módulos de tres arcos califales; la nave central se separa de las laterales por arcos de medio punto trasdosados con otros apuntados y alfices, apoyados en pilares rectangulares y cegados por las capillas y el coro.

En febrero de 1618 el jesuita Alonso Matías presentó su proyecto que complació tanto al cabildo que al mes siguiente ya se está construyendo con mármol rosa procedente de Cabra gracias a la ayuda del cantero Luis González Bailén.

La parte escultórica, realizada en 1626-27, se debió fundamentalmente a Pedro Freile de Guevara, colaborando también Matías Conrado y Juan Porras, entre otros.

El retablo mayor consta de banco, cuerpo tripartito de columnas estriadas y ático; la calle central aloja el templete manifestador y las laterales acogen sendos lienzos de San Acisclo y Santa Victoria, surmontados por frontones partidos con figuras alegóricas de la Religión y la Abundancia.

En la parte superior se alza otro cuerpo, dispuesto a modo de retablo, con hueco central para vidriera, que corresponden al siglo XX y representan al Sagrado Corazón de Jesús y a la Virgen.

Por lo que ambas esculturas fueron colocadas mucho antes de la finalización del retablo.

En el centro del presbiterio se ha colocado recientemente una mesa de altar decorada con placas de plata y madera, que fueron donadas en 1678 por Francisco Bañuelos.

El frontal de plata del altar se hizo en 1816 en los talleres Martínez de Madrid, por encargo del obispo Pedro Antonio de Trevilla, ya que el anterior donado por el cardenal Salazar fue sustraído durante la ocupación napoleónica.

En 1762 justificó la construcción de nuevos púlpitos para que «se hiciesen a la correspondencia de lo magnífico de dicho crucero, coro y altar mayor», aunque las obras no comienzan hasta 1777, tras la muerte del prelado, y concluyen en 1779 gracias al escultor francés Miguel Verdiguier.

[2]​ A la izquierda el muro frontero del crucero muestra dos arcos de medio punto con pilar central donde se halla la figura de San Jorge cobijada por un doselete que representa la Fortaleza, obra anónima de estética goticista.

Hay además una alusión en una inscripción al comienzo de las obras en 1523, bajo el patrocinio del obispo Alonso Manrique, y a la terminación de las mismas en 1607 durante el episcopado del obispo fray Diego de Mardones.