Los nuevos participantes fueron Claypole, campeón de la Primera D 2020, que regresó al certamen después de su última participación en la temporada 1997-98, y Atlas, ganador del segundo ascenso, que hizo su debut en la categoría.
Habrá un segundo ascendido, que se definirá por un torneo reducido por eliminación directa, en el que participaron los seis mejores puestos de la tabla general, excluidos los clasificados a la final, y el perdedor de la misma.
Se utilizó para establecer los clasificados al Torneo reducido por el segundo ascenso y a la Copa Argentina 2022.
Se disputa por eliminación directa, en tres etapas (primera fase, semifinales y final).
La jugaron los seis equipos mejor ubicados en la tabla general, excluyendo a ambos finalistas.