El sector del puerto atravesado por este boulevard fue construido durante la década de 1890, e inaugurado en etapas entre 1890 y 1892, según el proyecto general de los ingenieros ingleses Hawkshaw, Son & Hayter en 1882.
Puerto Madero fue cayendo en decadencia a lo largo del siglo XX, hasta su abandono total que terminó en 1989 con la Corporación Puerto Madero, un ente estatal que se propuso su transformación en un barrio de alta categoría.
En 1994, fue elegido el proyecto urbano que trazó las nuevas calles y organizó la edificación en el lugar, y al año siguiente el Concejo Deliberante decidió los nuevos nombres para las calles del barrio, siguiendo la temática de mujeres argentinas.
Así, el eje del Boulevard Villaflor, en el cual se había proyectado la construcción de torres en altura, se rodeó de los conjuntos Le Parc Puerto Madero, Torres Mulieris, Torres El Faro y la Alvear Tower, que se transformará en el edificio más alto de la Argentina.
La avenida recorre esta zona de alta densidad, donde tiene sus oficinas Mercedes Benz, y se encuentra el Monumento al automovilista Juan Manuel Fangio, luego cruza la Avenida Juana Manso, donde hay una rotonda con un chorro de agua de gran potencia, bordea un parque donde está la sinagoga Beit Jabad y remata en otra rotonda sobre el parque lineal que recorre la Costanera Sur, donde está el Monumento Guardacostas, frente a una pérgola construida en la década de 1920, y escalinatas que bajan a un paseo peatonal donde está el monumento a Luis Viale.