La fundación propiamente dicha tuvo lugar cuando Sixto IV, con la bula Ad decorem militantis Ecclesiae (15 de junio de 1475), le asignó un presupuesto y nombró bibliotecario a Bartolomeo Platina, quien elaboró un primer catálogo en 1481.A comienzos del siglo XVII se segregó de la biblioteca el Archivo Apostólico Vaticano.Sin embargo, solo llegaron a publicarse tres de los veinte volúmenes proyectados.Tradicionalmente, los eruditos han dividido la historia de la biblioteca en cinco períodos, Pre-Laterano, Laterano, Aviñón, Pre-Vaticano y Vaticano.Sólo se conservan unos pocos volúmenes de este periodo, aunque algunos son muy significativos.La biblioteca estuvo dispersa durante este tiempo, con partes en Roma, Aviñón y otros lugares.El Archivo Apostólico Vaticano, que fue separado de la biblioteca a comienzos del XVII, contiene unos 150 000 volúmenes.[5] En la Biblioteca Vaticana se conserva el Codex Vaticanus (Códice Vaticano 1209), uno de los más antiguos manuscritos griegos de la Biblia, que se encuentra allí al menos desde el siglo XV.Es un códice del siglo IV que contiene casi en su totalidad el texto bíblico.Ehrle también puso en marcha el primer programa para tomar fotografías de obras importantes o raras.Hasta principios del siglo XVII, los académicos también podían tomar libros prestados.Esta escultura se describe con las siguientes palabras: "Santo Tomás sentado, en la mano izquierda sostiene el libro de la Summa theologica, mientras extiende la mano derecha en el acto de proteger la Ciencia Cristiana.
